免疫反应是机体在进化过程中所获得的“识别自己、排除异己”的一种重要生理功能。在正常情况下，免疫系统通过细胞和体液免疫机制以抵抗外界人侵的病原生物、维持自身产！理平衡，以及消除突变细胞，起到保护机体的作用。但免疫反应异常，无论是反应过高或过低均能弓l起组织损害，导致疾病。本章着重叙述常见的儿种自身免疫性疾病、免疫缺陷病，以及器‘！‘f和骨髓移植排斥反应的发生机制及病理变化。

　　第一节 自身免疫性疾病

　　自身免疫性疾病(autoimmune disease)是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、胃壁细胞、细胞核DNA的抗体等。此外，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌梗死后，机体能产生相应的抗心肌自身抗体，但此抗体并无致病作用，是一种继发性自身免疫反应。因此，要确定自身免疫性

　　疾病的存在一般需要根据：①有自身免疫反应的存在；②排除继发性免疫反应的可能；③排除其他病因的存在。

　　一、自身免疫性疾病的发病机制

　　免疫耐受性的终止和破坏是自身免疫病发生的根本机制。确切原因尚未完全阐明，可能‘：下列因素有关。

　　(一)免疫耐受(immune tolerance)的丢失及隐蔽抗原的暴露

　　通常机体对自身抗原是耐受的，即自身耐受(self tolerance)状态。免疫耐受的机制一｝一分复杂，根据T、B细胞的成熟程度不同，接触的自身抗原的量不同，可通过卜述不同机制而获得耐受状态：①克隆消除(clonal deletion)，未成熟或成熟的T, B细胞在中枢或外周兔疫器官中接触自身抗原，诱导自身反应性细胞克隆死亡并被除去；②克隆无变应性(clonal anergy)，在某些情况下，T, B细胞虽然仍有与抗原反应的T细胞受体或膜免疫球蛋白表达，但对该抗原递呈功能上呈无应答或低应答状态；③T细胞外周抑制(peripheral suppression by T cell)，抑制性T细胞抑制其他自身反应性T细胞的功

　　能。一卜列情况可导致失耐受：

　　1.回避T 细胞的耐受许多自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体，其中B细胞识别的是半抗原的决定簇，T细胞识别的是载体的决定簇，引起免疫应答时二种信号缺一不川一，机体对这类抗原的耐受往往出现在相应T 细胞处于克隆消除或克隆无变应状态。一卜述情况可导致免疫应答的发生：①分子修饰：如果自身抗原被T细胞识别的载体部分经过修饰，改变其构造，则可被相应T，；细胞克隆作为外来抗原识别，而具有对该抗原发生反应潜能的B细胞‘日＿

　　获得T，｛细胞的信号，就会分化、增殖，产生大量的自身抗体。这种情况叮发生在药物或微’卜物作)目下，如使用某些药物所导致的自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia );②协同刺激分f(costimulatory molecule)表达：抗原特异性T细胞的激活需I司时识别表达于抗原呈递细胞的两类分户，即主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)和协同刺激分子(如137-1 }u B7-2) o当T细胞暴露于只表达自身抗原的体

　　细胞时，表现为无反应状态。感染等可激活巨噬细胞表达协同刺激分子，同时呈递自身抗原，

　　从而导致自身反应性T细胞活化。

　　2.交叉免疫反应与机体某些组织抗原成分相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与相应组织发生交叉免疫反应，引起免疫损伤。例如A组B型溶血性

　　3. TS细胞和T 细胞功能失衡Ts细胞和T 细胞对自身反应性B细胞的调控作用I分重要，当T、细胞功能过低或T，；细胞功能过度时，则可有多量白身抗体形成。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)小鼠模型的研究验证了这一结论。

　　4.隐蔽抗原(sequestered antigen)释放有些器官组织的抗原成分从胚胎期开始就与免疫系统隔离，成为隐蔽抗原，机体对这些组织、细胞的抗原成分无免疫耐受性。一日.山厂外伤、感染或其他原因使隐蔽抗原释放，则可发生自身免疫反应。例如一侧眼球外伤后，叮泞致双侧眼球发生交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)。

　　(二)遗传因素

　　自身免疫性疾病的易感性与遗传因素密切相关，下列事实可说明这一情况：①一些自身免疫病如系统性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史；②有些自身免疫病与HLA,特别是B类抗原相关。例如系统性红斑狼疮与DR- DR,,类风湿性关节炎与DR,, DR4,自身免疫性甲状腺炎与DR,有关；③在转基因大鼠可诱发自身免疫病。例如人类强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)与lILA-B1,关系密切，将IILA-B=,基因转

　　至大鼠，可导致转基因大鼠发生强直性脊柱炎。HLA基因在白身免疫中的确切作用尚末完全洁楚。其机制可能是HLA-11类基因影响自身抗原向T细胞的呈递过程。值得提出的是，HLA以外的基因也与自身免疫病的易感性有关，其机制尚不清楚。

　　(三)微生物因素

　　各种微生物，包括细菌、支原体和病毒可导致自身免疫病的发%1.o其方式包括：①在微/I=..物作用一卜自身抗原决定簇发生改变，或微生物抗原与组织的抗原结合形成复合抗原，从而｝,,I避rT 细胞的耐受；②某些病毒(如EB病毒)和细菌产物可激活非特异性多克隆B细胞，从而产生自身抗体；③导致Ts细胞功能丧失；④存在自身抗原。

　　此外，自身免疫性疾病多见于女性，提示女性激素一可能对某些自身免疫性疾病有促发作

　　用。

　　二、自身免疫性疾病的类型

　　自身免疫性疾病可分为器官或细胞特异性和系统性自身免疫性疾病(表10-1)两种类型。前者的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或某一类细胞。后者的自身抗原为多器官、组织的共有成分，例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害。因其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内，又称之为胶原病或结缔组织病。本节一简述儿种常见的系统性自身免疫病，其他参见有关章节相应的内容。

　　表10-1自身免疫性疾病的类型

　　器官或细胞特异性自身免疫性疾病系统性自身免疫性疾病

　　慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)系统性红斑狼疮(systemic lupus

　　erythematosus)

　　自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)

　　恶性贫血伴自身免疫性萎缩性胃炎(autoimmune atrophic口眼干燥综合征(Sjogren's syndrome)

　　gastritis of pernicious anemia)

　　自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis)多发性肌炎(polymyositis )

　　自身免疫性翠丸炎(autoimmune orchitis)硬皮病(scleroderma )

　　肺出血肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome)结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)

　　自身免疫性血小板减少症(autoimmune thrombocytopenia )

　　胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus)

　　重症肌无力(myasthenia gravis)

　　格雷夫斯病(毒性弥漫性甲状腺肿)(Graves' disease )

　　原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)

　　慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)

　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)

　　膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis)

　　(一)系统性红斑狼疮

　　系统性红斑狼疮是一种比较常见的全身性自身免疫病，由抗核抗体为主的多种自身抗体引起。多见于年轻女性，男女之比接近1：10.临床表现复杂多样，主要有发热及皮肤、肾、关节、心、肝、浆膜等损害，病程迁延反复，预后不良。

　　1.病因与发病机制免疫耐受的终止和破坏导致大量自身抗体产生是本病发生的根本原因。抗核抗体(antinuclear antibody)是其中最主要的自身抗体，可分为四类：①抗DNA抗体；②抗组蛋白抗体；③抗RNA一非组蛋白性蛋白抗体；④抗核仁抗原抗体。临床上常用间接免疫荧光法检测患者血清中抗核抗体的类型，其中抗双股DNA和抗核糖核蛋白(Smith抗原)抗体具有相对特异性，阳性率分别为40%一70%和15%一30%0此外，许多患者血清中还存在抗血细胞，包括红细胞、血小板和淋巴细胞的自身抗体。本病发病机制不明，目前的研究主

　　要集中在以下三个方面。

　　(1)遗传因素：遗传因素与本病的关系表现为：①在纯合子双胞胎中有很高(30%)的一致性；②SLE患者家族成员中发病的可能性明显增加；③北美白人中SLE与HLA DR,,DR3有关。这可能是由于位于HLA D区的免疫反应基因(Ir )对抗原(包括自身抗原)所激发的免疫反应的程度有调节作用的缘故；④有些患者(6%)表现为补体成分的遗传缺陷。

　　补体成分的缺乏可能导致循环中的免疫复合物清除障碍，从而使其在组织内沉积并引起组织

　　损伤。

　　(2)免疫因素：患者体内有多种自身抗体形成，提示B细胞活动亢进是本病的发病基础，其原因尚未完全清楚。理论上，B细胞克隆本身的缺陷、TH细胞的过度刺激或Ts细胞功能过低皆可导致B细胞活动亢进。目前的研究提示，CD4+TH细胞可能在这一过程中发挥重要作用。可以肯定的是，导致免疫功能紊乱的原因是多方面的，包括遗传因素和环境因素的作用。

　　(3)其他：非遗传因素在启动自身免疫反应中亦起着一定作用。这些因素包括：①药物，采用盐酸胁苯哒I1(hydralazine )和普鲁卡因酞胺治疗超过六个月的患者大部分可出现抗核抗体，约15%一20%的患者可出现SLE样反应；②性激素对SLE的发生有重要影响，其中雄激素似有保护作用，而雌激素则有助长作用，故患者以女性为多；③紫外线照射，紫外线可通过损伤DNA启动DNA一抗一DNA免疫复合物形成。

　　2.组织损伤机制SLE的组织损伤与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物所介导(111型变态反应)，其中主要为DNA一抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变；其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体，经n型变态反应导致相应血细胞的损伤和溶解，引起全血细胞减少(pancytopenia)。抗核抗体并无细胞毒性，但能攻击变性或胞膜受损的细胞，一旦它与细胞核接触，即可使细胞核肿胀，呈均质一片，并被挤出胞体，形成狼疮小体(苏

　　木精小体)，为诊断SLE的特征性依据。狼疮小体对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用，在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了狼疮小体的细胞称狼疮细胞。

　　3.病理变化SLE的病变多种多样，然而其中除狼疮细胞外，并无其他特异性改变。急性坏死性小动脉、细动脉炎是本病的基本病变，几乎存在于所有患者并累及全身各器官。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁纤维化明显，管腔狭窄，血管周围有淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加。

　　(1)皮肤：约80%的SLE患者有不同程度的皮肤损害，以面部蝶形红斑最为典型，亦可累及躯干和四肢。镜下，表皮常有萎缩、角化过度、毛囊角质栓形成、基底细胞液化，表皮和真皮交界处水肿，基底膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死，血管周围常有淋巴细胞浸润，免疫荧光证实真皮与表皮交界处有IgG, IgM及C3的沉积，形成颗粒或团块状的荧光带即“狼疮带”，对本病有诊断意义。

　　(2)’肾：约60%的SLE患者出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害。原发性肾小球肾炎的各种组织学类型在狼疮性肾炎时均可出现，但以系膜增生型(10%一15%)、局灶型(10%-15%)、膜型(10%一20%)和弥漫增生型(40%一50%)常见，晚期可发展为硬化性肾小球肾炎。其中弥漫增生型狼疮性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积，是SLE急性期的特征性病变(图10-1)。苏木精小体的出现有明确的诊断意义。肾功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因。

　　(3)心：约半数病例有心脏受累，心瓣膜非细菌性扰赘性心内膜炎(nonbacterial verrucous endocarditis)最为典型，赘生物常累及二尖瓣或三尖瓣。

　　(4)关节：95%的病例有不同程度的关节受累。表现为滑膜充血水肿，单核细胞、淋巴细胞浸润，紧接上皮处浅表部位的结缔组织内可出现灶性纤维素样坏死。

　　(5)脾：体积略增大，滤泡增生常见。红髓中出现多量浆细胞。最突出的变化是小动脉周围纤维化，形成洋葱皮样结构。

　　此外，可出现肺纤维化和肝汇管区非特异性炎症。

　　(二)类风湿性关节炎

　　类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。由于炎症的加剧和缓解反复交替进行，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致关节强直畸形。本病发病年龄多在25一55岁之间，也可见于儿童。女性发病率比男性高3一5倍。绝大多数患者血浆中有类风湿因子(rheumatoid factor，RF)及其兔疫复合物存在。

　　1.病理变化

　　(1)关节病变：最常发生病变的关节是手、足小关节，其次肘、腕、膝、踩、髓及脊椎等也可被累及，多为多发性及对称性。组织学上，受累关节表现为慢性滑膜炎：①滑膜细胞增生肥大，呈多层，有时可形成绒毛状突起；②滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，常形成淋巴滤泡；③血管新生明显，其内皮细胞可表达高水平粘附分子；④处于高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管黯(pannus)。随着血管黔逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨表面，关节软骨严重破坏，最终血管黯充满关节腔，发‘1

　　纤维化和钙化引起永久性关节强直。

　　(2)关节以外的病变：由于类风湿性关节炎是一种全身性疾病，因此多种器官组织可被累及。类风湿小结(rheumatoid nodule)主要发生于皮肤，其次为肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜，具有一定特征性。镜卜，小结中央为大片纤维素样坏死，周围有细胞核呈栅状或放射状排列的上皮样细胞，在外围为肉芽组织。有I/4患者可出现类风湿皮下结节。动脉可发生急性坏死性动脉炎。累及浆膜可导致胸膜炎或心包炎。

　　2.病因和发病机制本病的病因及发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素及感染因素有关。研究结果表明，滑膜病变中浸润的淋巴细胞大部分是活化的CD4+T工，细胞。而CD4+T 细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，从而激活其他免疫细胞(B细胞，其他T细胞)和巨噬细胞，后者可分泌一些炎症介质和组织降解因子。此外，IL-1和TGF-p可引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶，导致滑膜和关节软骨的破坏。

　　虽然细胞免疫在类风湿性关节炎中发挥主要作用，但有许多证据表明体液兔疫也参与其病变的发生。近80%患者存在IgG分子Fc片段的自身抗体，即类风湿因户，其可存在于血清或滑膜液中。血清中RF最主要的成分是IgM,亦有IgG. IgA和IgE等。RF的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致，因而可作为临床诊断及预后判断的重要指标。血循环中的RF在本病发生中的意义尚不确定，但存在于关节的RF被认为是导致炎症反应的原因。滑膜液中IgG型RF(IgG一抗IgG)可形成免疫复合物，固定并激活补体，吸引中性粒细胞和单核细胞游出，通过m型变态反应引起组织损伤。导致T细胞激活或RF形成的

　　原因尚不清楚，推测的感染因子包括EB病毒、支原体、小DNA病毒和分枝杆菌等，但尚无确切研究结果证实。

　　(三)口眼干燥综合征

　　口眼干燥综合征(Sjogren's syndrome)临床上表现为眼干、口干等特征，乃唾液腺、泪腺受免疫损伤所致。本病可单独存在，也可与其他自身免疫病同时存在，后者最常见的是类风湿性关节炎、SLE等。

　　1.病理变化病变主要累及唾液腺和泪腺，其他外分泌腺包括鼻、咽、喉、气管、支气管及阴道腺体也可受累。受累腺体主要表现为大量淋巴细胞和浆细胞浸润，有时一可形成淋巴小结并有生发中心形成，伴腺体结构破坏。泪腺结构破坏可导致角膜上皮千燥、炎症及溃疡形成(十燥性角膜结膜炎)。唾液腺的破坏可引起日腔粘膜干裂及溃疡形成。呼吸道受累可导致相应的鼻炎、喉炎、支气管炎和肺炎。近25%患者(尤其是抗SS-A抗体阳性的患者)可累及中枢神经

　　系统、皮肤、肾和肌肉。’肾脏病变主要表现为间质性肾炎伴肾小管运输障碍，与SLE不同，极少发生肾小球’肾炎。

　　2.发病机制本病发病机制不明。研究结果提示，11眼干燥综合征是以腺管上皮为靶器官的自身免疫性疾病。高Y一球蛋白血症和抗核抗体及RF的存在表明B细胞功能过度，其原因可能是T！！细胞的作用。近年来发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体，分别命名为抗SS-A和抗SS-B，对本病的诊断有参考价值。原发患者HLA-DR3出现频率增加，而伴有类风湿性关节炎的患者与HLA-DR4相关，提示原发及继发性干燥综合征的发病机制不同。

　　(四)多发性肌炎

　　多发性肌炎(polymyositis )罕见，是以肌肉损伤和炎症反应为特征的自身免疫病。可单独发生，或伴发其他自身免疫病，如硬皮病等。临床表现主要为肌肉无力，常为双侧对称，往往起始于躯干、颈部和四肢的肌肉。组织学上，主要表现为淋巴细胞浸润及肌纤维的变性和再生。本病的发生可能是由细胞毒性T细胞所介导。大多数患者有抗核抗体存在，其中抗t-RNA合成酶的JO-1抗体具有特异性。

　　(五)硬皮病

　　硬皮病(scleroderma )以全身多个器官间质纤维化和炎症性改变为特征。虽近95%的患者均有皮肤受累的表现，但横纹肌及多个器官(消化道、肺、肾和心等)受累是本病主一要损害所在，病变严重者可导致器官功能衰竭，危及生命，因而近来往往用更确切的名称一系统性硬化症(systemic sclerosis)来取代硬皮病。本病可发生于任何年龄，但以30一50岁多见，男女之比为1：30按其临床表现可分为两类：①弥漫性硬皮病，以广泛皮肤病变伴早期、快速进行

　　性内脏受累为特征；②限制性硬皮病，皮肤病变相对局限，常仅累及手指和面部。内脏损伤出现晚，因此往往呈良吐经过。

　　1.病因和发病机制本病病因不明。维化是本病的特征性病变，其启动可能与免疫系统激活、血管损伤及成纤维细胞活化有关。但三者之间的关系及相互作用机制尚不清楚。研究结果提示其过程可能是：识另11某一与本病相关的CD4+T细胞在皮肤内积聚并释放细胞因子，从而激活肥大细胞和巨噬细胞，后者活化后可释放能激活纤维细胞的细胞因子和生长囚子，如IL-1、PDGF和FGF等，最终导致纤维化。

　　高丙种球蛋白血症和抗核抗体的出现表明B细胞活化过度，两种自身抗体对本病具有相对特异性，一为抗DNA拓扑异构酶一1(DNA topoisomerase I)抗体(Scl -70)，存在于70%-75%弥漫性硬皮病患者，而其他胶原病患者此抗体阳性率低于1%;另一为抗着丝点抗体，存在于60%一80%限制性硬皮病患者。有些学者认为，B细胞的活化与纤维化无关。

　　硬皮病早期即可出现微血管病变。临床观察发现，100%的硬皮病患者指小动脉出现纤维化，可能由于内皮损伤的反复发生伴血小板凝集导致血小板源性生长因子的释放(如PDGF,TGF-田，引起管壁纤维化。其结果可造成管腔狭窄，从而导致组织缺氧而引起纤维化。

　　2.病理变化

　　(1)皮肤：病变由指端开始，向心性发展，累及前臂、肩、颈、面部。镜下，疾病早期仅表现为真皮水肿，血管周围CD4+T细胞浸润。随着病变的发展，真皮

　　中胶原纤维明显增加，表皮萎缩变平，附属器萎缩消失，真皮内小血管壁增厚、玻璃样变(图10-2)。有时可出现局灶性或弥漫性皮下组织钙化，尤其是限制性硬皮病患者更易发生钙化(calcification)，并可出现雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、食管蠕动障碍(esophageal dysmotility)、手指硬皮病(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia)，即CREST综合症。晚期手指细而呈爪状，关节活动受限，有时指端坏死甚至脱落。面部无表情呈假面具状。

　　(2)消化道：约80%患者消化道受累，主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化，伴血管周围淋巴细胞浸润，小血管壁进行性增厚。

　　(3)肾：叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜粘液样变性，伴内皮细胞增生及随后的管壁纤维化，引起管腔明显狭窄，部分病例伴有细动脉纤维素样坏死。约50%患者死于肾功能衰竭。

　　(4)月市：可出现弥漫性间质纤维化，肺泡扩张、肺泡隔断裂，形成囊样空腔，本病是造成蜂窝肺的重要原因之一。

　　此外，关节和骨骼肌也可受累，导致关节周围结缔组织硬化和肌肉萎缩。