第三节 器官和骨髓移植

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　　机体的某种细胞、组织或器官因某些病变或疾病的损伤而导致不可复性结构及功能损害时，采用相应健康细胞、组织或器官植入机体的过程称之为细胞、组织或器官移植，统称移植(transplantation)。是临床重要治疗手段之一。根据供体的来源可将移植分为：①自体移植(autoplastic transplantation)；②同种异体移植(allotransplantation)；③异种移植(heterotransplantation)。移植成败的关键，即移植物能否长期存活并发挥功能取决于供体的移

　　植物能否适应新的受体环境而为受体所容纳和接受，本质上也就是移植免疫的问题。本节着重介绍移植排斥反应及其机制、实体器官移植及骨髓移植时排斥反应的类型和病理变化。

　　一、移植排斥反应及机制

　　在同种异体细胞、组织和器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生移植排斥反应(transplant rejection)，这是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，皆针对移植物中的人类主要组织相容性抗原HLA (human leucocyte antigen),供者与受者11LA的差异程度决定了排斥反应的轻或重。

　　(一)单向移植排斥理论

　　同种异体移植物排斥反应的方式与受体(recipient)或宿主的免疫反应状况、移植物的性质有密切关系。在免疫功能正常的个体，接受异体移植物后，若不经任何免疫抑制处理，将立即发生宿主免疫系统对移植物的排斥反应，即宿主抗移植物反应(host versus graft reaction,11VGR)，导致移植物被排斥，其过程既有细胞介导的免疫反应又有抗体介导的免疫反应参与。

　　1. T细胞介导的排斥反应在人体和实验性移植中证实，T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要作用。移植物中供体的淋巴细胞(过路细胞)、树突状细胞等具有丰富的HLA- I、II，是主要的致敏原。它们一旦被宿主的淋巴细胞识别，即可使CD8+细胞分化，成为成熟的CD8+细胞毒性T细胞，溶解破坏移植物。同时，使CD4+细胞活化，启动经典的迟发型超敏反应。此外，与迟发型超敏反应相伴随的微血管损害、组织缺血及巨噬

　　细胞介导的破坏作用，也是移植物损毁的重要机制。

　　2.抗体介导的排斥反应T细胞在移植排斥反应中无疑起着主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其形式有二：

　　①过敏排斥反应，发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。该抗体可来自过去曾多次妊娠、接受输血、或感染过某些表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或

　　②在原来并未致

　　敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，造成移植物损害。

　　此外，在机体的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性细胞(如骨髓、胸腺移植)的情况卜，宿主无力排斥植人的组织器官，而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所活化，产生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤，即移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)。

　　(二)双向移植排斥理论

　　单向移植排斥理论反映了自然状态下移植排斥规律，但在临床器官移植的条件卜，即受者由于终身使用免疫抑制药物，移植排斥的方式和特点可能与自然状态不同。90年代中期，一系列临床发现，导致了移植排斥理论框架的重大改变。双向移植排斥理论的主要观点是：

　　1.具有血管的器官移植一旦血流接通后，即发生细胞迁移，移植物中的过路细胞(主要为各种具有免疫功能的细胞)可移出移植物进人受体体内并分布于全身各组织；而受者的白细胞可进人移植物内。在强有力的免疫抑制的情况下，宿主往往不能完全清除过路细胞。因此，在实体器官移植和骨髓移植中，都可同时发生宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主反应(GVHR)。只是在不同的移植类型中二者的强度不同，但皆形成二者共存现象。

　　2.在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答可因诱导各种免疫调节机制而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供、受体白细胞共存的微嵌合现象(microchimerism)。

　　3.微嵌合状态长期存在可导致受者对供者器官的移植耐受。具有过路细胞越多的器官，越易形成移植耐受。

　　4.不成熟树突状细胞在微嵌合体形成的移植耐受中发挥关键作用。树突状细胞存在于非淋巴组织如肝、肾、皮肤和血液等。不成熟的树突状细胞表达低水平MHC分子，不表达B7分子，具有极强的摄取、处理和一定的呈递抗原的能力，但由于缺乏B7协同刺激分子，所以不能活化T细胞，反而引起T细胞凋亡，导致移植耐受。

　　微嵌合现象的发现及双向移植排斥理论的提出是移植免疫学发展史上的一个重要的理论突破，并开始逐渐被接受。尽管其尚需在进一步研究中不断修正和逐步完善。目前争论较多的是微嵌合状态与移植耐受的关系，而移植排斥的规律性变化及其机制尚未完全清楚。

　　二、实体器官移植排斥反应的病理改变

　　实体器官移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同有超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。兹以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例加以说明。类似的变化亦可见

　　于其他组织、器官的移植。

　　(一)超急性排斥反应

　　一般于移植后数分钟至数小时出现。本型反应的发生与受者血循环中已有供体特异性HLA抗体存在，或受者、供者ABO血型不符有关。本质上属111型变态反应，以广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和因而引起的组织缺血性坏死为特征。现因术前已广泛采用了组织交叉配型，故本型已属少见。

　　移植肾肉眼观表现为色泽迅速由粉红色转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观。镜卜表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。

　　(二)急性排斥反应

　　较常见，在未经治疗者此反应可发生在移植后数天内；而经免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生。此种排斥反应可以细胞免疫为主，主要表现为间质内单个核细胞浸润；也可以体液免疫为主，以血管炎为特征；有时两种病变一可

　　同时看到。

　　1.细胞型排斥反应常发生在移植后数月，临床上表现为骤然发生的移

　　植肾功能衰竭。镜下，一可见肾间质明显水肿伴以CD4+和CD8+T细胞为主的

　　单个核细胞浸润。肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，可侵袭

　　肾小管壁，引起局部肾小管坏死(图10-6)。

　　2.血管型排斥反应主要为抗体介导的排斥反应。抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死。此型更常出现的是亚急性血管炎，表现为成纤维细胞、肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生所引起的内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞(图10-7)。

　　(三)慢性排斥反应

　　慢性排斥反应乃由急性排斥反应延续发展而成，常表现为慢性进行性的移植器官损害，其突出病变是血管内膜纤维化，引起管腔严重狭窄(图 10-8)，从而导致肾缺血，其形态表现为肾小球毛细血管拌萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，间质除纤维化外尚有单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。

　　三、骨髓移植排斥反应的病理改变

　　骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统的不可逆的严重疾病，目前已应用于造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病。骨髓移植所面临的两个主要问题是移植物抗宿主病(GVHD)和移植排斥反应。

　　GVHD可发生于具有免疫活性细胞或其前体细胞的骨髓移植人由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内。当其接受骨髓移植后，来自于供者骨髓的免疫活性细胞可识别受者组织并产生免疫应答，使CD4+和CD8+T细胞活化，导致受者组织损害。GVHD可分为急性、慢性两种。急性GVHD一般在移植后3个月内发生，可引起肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死。肝小胆管破坏可导致黄疽；肠道粘膜溃疡可导致血性腹泻；皮肤损害

　　主要表现为局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生，其皮肤病变类似于硬皮病。GVHD为致死性并发症，虽可在移植前通过HLA配型降低其排斥反应的强度，但不能彻底根除。可能的解决途径为去除供者骨髓中的T细胞，临床观察发现，此途径虽可降低GVHD的发生率，却使移植失败和白血病复发的几率增加。看来多功能T细胞不仅可介导GVHD，也为移植物的存活及去除白血病细胞所必需。同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和 NK细胞介导。T细胞介导的排斥反应机制与实体器官的排斥反应机制相同，而供体骨髓细胞因为不能与表达于NK细胞表面的宿主自身HLA-1分子特异性的抑制性受体结合，而被NK细胞直接破坏。