第五节弥散性血管内凝血

　　弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation , DiC)是在某些致病因素作用下、凝血因子或血小板被激活，大量可溶性促凝物质入血引起的一种以凝血功能障碍为主要特征的病理过程。此过程的早期血液凝固性增高，微循环中有微血栓形成，而后转为血液凝固性降低，并伴有继发性纤维蛋白溶解系统活性加强。患者可有出血、休克、器官

功能衰竭及贫血等临床表现，大多数患者病情危急，预后差。

　　一、病因及发病机理

　　DIC发病机理复杂，可由各种病因通过不同途径激活体内的内源性或外源性凝血系统而引起，但其中以血管内皮细胞的损伤与组织损伤最为重要。细菌、病毒、螺旋体、抗原抗体复合物、败血症时的细菌内毒素、创伤或手术、休克时引起的缺氧和酸中毒、高热或寒冷等因素均能损伤血管内皮细胞，导致内皮下的胶原暴露。在胶原和内毒素表面均带有负电荷，当其与血液中无活性的凝血因子12接。触后，因子12被激活成12a。 12a可启动内源性凝血系统，促使血液凝固和血栓形成。因子12或12a也可在可溶性蛋白水解酶的作用下裂解成为12f，12f能使血浆激肽释放酶原变成激肽释放酶，檄肽释放酶又能使因子12进一步活化。如此反复循环的作用即引起内源性凝血系统的反应加速，进一步促进DIC发展。此外，近年来认为，当血管内皮损伤时也可通过以下环节引起或促进凝血过程。

　　1、损伤内皮细胞释放大量组织因子(因子3)，激活外源性凝血系统。

　　2、12f激活因子7，•7a使外源性凝血系统激活。

　　3、内皮损伤，内皮细胞产生的前列腺环素(PGI2，能抑制血小板聚集)的含最减少，从而使血小板聚集加强，凝血过程加速。

　　(二)组织损伤

　　组织因子(即凝血因子3 ，或称组织凝血活酶)在体内分布很广，脑、肺、胎盘中含量丰富。在肝、白细胞、大血管(如主动脉、腔静脉)的内膜、小血管内皮细胞、浆膜中也含有组织因子。因此当这些组织和细胞损伤时，易激活外源性凝血系统而导致DIC。例如外科手术，严重创伤、产科意外(胎盘早期剥离、宫内死胎)、葡萄胎、前列腺癌、胃癌等有大量组织坏死时，因子3即释放入血，导致DIC。因子3进入血液后，血浆中的钙离子将因子7连接于组织因子的磷脂上，形成复合物，激活因子10，井与Ca2加因子5和血小板磷脂形成凝血酶原激活物，参与凝血过程。

　　(三)血细胞大量破坏

　　血细胞的破坏在DIC发病机理中占重要的作用，各种血细胞在某些细菌、毒素、药物、抗原抗体复合物、酸中毒、缺氧及物理因素等致病因素作用下发生破坏均可造成DIC。

　　1、红细胞红细胞大量破坏后(如急性溶血、血型不合的输血、恶性疟疾等)释放出大量红细胞素和ADP，红细胞素是一种具有类似组织凝血活酶和磷脂样作用的物质，可促发凝血反应。ADP能使血小板聚集，从而促进凝血反应及微血栓的形成。

　　2、中性粒细胞正常的中性粒细胞、内有促凝物质。在内毒素引起的DIC的发病中，内毒素对中性粒细胞合成与释放组织因子起促进作用。大量中性粒细胞破坏，释放多量促凝物质，启动外源性凝血系统，可引起DIC。此外，单核细胞内也有丰富的促凝物质。

　　3、血小板 血管内皮细胞受损，胶原暴露等均可使血小板粘附、聚集，堵塞微血管。血小板表面具有糖蛋白1b、2b、3a(GP2b、GP2b、GP3a)。GP1b可促使血小板与内皮下的胶原粘连；GP2b、GP3a能结合纤维蛋白原，后者通过钙离子的连接，在血小板之间“搭桥”，使血小板聚集。血小板聚集后其凝血活性增高，释放各种血小板因子，促进DIC形成。

　　(四)其它促凝血物质进入血液

　　某些外源性物质，不但可通过损伤的血管内皮、组织、血细胞等诱发DIC，而且还能作为、一种凝血反应激活剂，作用于血液内的凝血因子引起微血栓的形成。例如毒蛇或毒蜂螫伤人体时，进人体内的某些蛇毒或蜂毒中的蛋白酶，以及急佳出血性胰腺炎时释放入血的胰蛋白酶，均能促使凝血酶原形成凝血酶，从而发j生DIC。细菌、病毒及内毒素入血，骨，折时脂肪酸入血以及羊水内容物入血，均可直接激活因子12引起内源性凝血过程。

　　高分子右旋糖酐注入血管，也可直接激活内源性凝血系统，尤其当制剂质量较差时更易发生，故此类药物在一般情况下不宜大量使用，以免诱发DIC。抗原抗体复合物对血液有形成分(特别是血小板)的损害，此外，补体系统可直接或间接地促进血小板释放PF3；C3b可促进单核细胞释放凝血因子3它们均可激活外源性和内源性凝血系统的反应，促使微血栓形成。

　　二、诱发因素

　　促进DIC发生发展的因素很多，主要有以下几方面。

　　(一)单核巨噬细胞系统功能抑制或肝清除功能障碍

　　单核巨噬细胞系统能清除循环血液中的凝血物质，如凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶、凝血酶原激活物、组织凝血活酶等以及其它存害物质，如内毒素等。肝既能产生又能灭活某些已被激活的凝血因子及某些纤溶物质(如抗凝血酶、纤溶酶原等)。因此当它们的功能低下时，凝血和纤溶过程紊乱，从而诱发DIC的形成。常见于长期应用肾上腺糖皮质激素或急性肝坏死、脾切除、肝硬变(晚期)等情况。

　　(二)血液的高凝状态

　　妊娠妇女，尤其妊娠晚期，血液常处于高凝低纤溶状态。这是由于妊娠母体血浆内多种凝血因子的浓度(如因子1、2、5、7、9、10、12等)升高、血小板数量增多，而具有抗凝及纤溶活性的物质如纤溶酶原活化素、抗凝血酶等均降低所致。妊娠后期发生产科意外(如宫内死胎、胎盘早期剥离、羊水栓塞等)时DIC的发生率较高，需特别注意。

　　(三)酸中毒

　　酸中毒是诱发或加重DIC的一个重要因素。其机理为：(1)酸中毒可直接损伤血管内廖细胞，使胶原暴露，从而檄活内源惟凝血系统； (2)可使肝素的抗凝活性减弱；③使血小板聚集性加强；④使血浆中凝血因子活性升高。

　　(四)其它

　　不恰当地应用纤溶抑制剂，如6.氨基己酸(EACA)、对羧基苄胺(PAMBA)等，会过度抑制纤溶系统活性而诱发DIC。因此，在治疗DIC时，患者虽有出血，但不能任意使用抗纤溶药物，以免病情加重。

　　此外血脂升高、巨大血管瘤(毛细血管血流极度缓慢、血流出现漩涡)，休克(严重微循环障碍)、血流淤滞、严重的缺氧等均可诱发DIC。

　　三、DIC时机体功能变化与临床表现

　　DIC形成过程中，机体的血液系统、循环系统及其他器官的功能均有变化，这些变化是形成临床症状和体征的基础。

　　(一)凝血功能障碍 出血

　　出血是DIC时的一个重要而突出的表现，也是诊断DIC的重要依据之一。出血的平均发生率高达百分之85在临床上主要表现为多部位严重的出血倾向，重者迅速出现皮肤大片紫癜、内脏出血(表现为咯血、呕血、便血、血尿、阴道流血等)。轻者在皮粘膜上出现瘀点，在伤口、注射部位有持续渗血等。此种出血应用一般止血药无效，输血或用纤溶抑制剂后，有时出血反应加剧。引起出血的机理主要有：

　　1、血小板的减少和凝血因子的消耗由于广泛微血栓形成，致使血小板及各种凝血、因子(因子7、8、10、12)被大量消耗，使血液转为低凝状态而引起出血倾向，因此过去有人将DIC称作消耗性凝血病。

　　2、继发性纤溶亢进DIC后期，纤溶酶原受因子12a、凝血酶及纤溶酶原活化素作用而激活使已形成的纤维蛋白被降解，导致出血。

　　3、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)的形成由于继发性纤溶亢进，使纤维蛋白(原)溶解成大量纤维蛋白降解产物(多肽A、B、C、X、Y、D、E碎片)。FDP可阻止纤维蛋白单体聚合，拮抗凝血酶及抑制血小板聚集，故具抗凝作用，可引起出血。FDP还可使血管通透性增高，加重血液渗出。临床上，DIC患者除有轻重不等的多部位出血症状外，实验检查可见纤维蛋白原和血小板减少，凝血酶原时间和凝血时间延长。DIC患者由于FDP形成增多，血浆鱼精蛋白副凝试验(或称3P试验或血浆乙醇胶副凝试验)常呈阳性。3P试验阳性是早期诊断DIC的重要指标。

　　4、毛细血管损伤DIC伴发的休克、缺氧、酸中毒等可使毛细血管损伤，导致出血。

　　(二)循环功能障碍——低血压或休克

　　休克可伴发DIC， DIC特别是急性DIC常伴发休克或加重休克，两者互为因果，形成恶性循环。 DiC出现低血压与休克的主要原因是：

　　1、微循环内广泛的微血栓形成，尤其是肺、肝等部位微血栓形成，使肺动脉及门静脉压力升高，导致回心血量严重不足；再加上微血栓在心肌毛细血管或冠状动脉内形成，使心肌细胞缺血而变性、坏死，心肌收缩力降低及广泛出血所引起的血容量减少，均使有效循环血量明显下降，从而出现全身循环障碍。

　　2、在DIC形成过程中，由于凝血酶和纤溶酶增多，它们激活补体和激肽系统，使激肽和补体成分(如C3a、C5a等)生成增多。激肽能使微动脉和毛细血管前括约肌舒张，C3a、C5a等可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺，使微血管扩张，从而降低外周阻力。这是急性DIC时动脉血压下降的重要因素。

　　3、纤维蛋白(原)降解产物(如多肽A、B、C等)，能增强组胺和激肽的作用,从而加重微血管扩张及其通透性升高，促使休克发生。

　　(三)微血栓形成引起器官功能衰竭

　　DIC时微血管中有广泛的微血栓形成，因而引起器官、组织局灶性或广泛性出血或缺血性坏死。严重的坏死性病变可成为受累器官功能衰竭的原因。近年发现， DIC时常出现多器官、(系统)功能衰竭。少数病人可发生猝死。微血栓形成所引起的临床表现依受累器官不同而异。如果微血栓发生在肾，则可出现双侧肾皮质坏死和急性肾功能衰竭的表现，如少尿、无尿、氮质血症甚至尿毒症；肺受累，可引起肺水肿、肺出血，出现呼吸困难，严重时发生呼吸衰竭；消化系统受累则可出现恶心、呕吐、腹泻、消化管出血；肾上腺皮质病变，可出现急性肾上腺皮质功能衰竭的表现，如血压下降、脉垮细数，休克等，称为华一佛氏综合征；垂体(前叶)内微血栓形成，垂体坏死，可出现性腺功能减退等表现，如闭经、生殖器萎缩等，称为席汉氏综合征；神经系统受累，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等神经精神症状。冠状动脉内微血栓形成，可发生心肌梗死，重者导致心力衰竭。

　　(四)贫血——微血管病性溶血性贫血DIC可伴发微血管病性溶血性贫血。这种贫血除具有溶血性贫血的一般特征外，外周血涂片中可发现一些呈盔形、葫芦形、星形。新月形、多角形、小球形等形态特殊的红细胞及红细胞碎片，它有助于DIC的诊断。红细胞形态改变的主要原因是由于血管内广泛的纤维素性微血栓形成，当循环血中受损的红细胞通过血栓内狭窄的纤维素网眼时，被牵拉、分割或挤压变形等致机械性损伤，加上血流冲击而形成各种碎片。这些变形的红细胞脆性大，易发生溶解破坏，遂引起贫血。

　　DIC的防治原则：治疗原发病，消除诱因，改善微循环，重新建立凝血和纤溶之间的动态平衡。

　　第六节水肿

　　过多的液体积聚在组织间隙中，称为水肿(edema)。体腔内液体过多的积聚，称为积液或积水(hydrops)，如胸腔积水、腹腔积水，脑室积水等。

　　水肿按分布范围，分为全身性水肿和局部性水肿。有的全身性水肿至今原因不明，称为特发性水肿。

　　水肿也可按发生部位分类，如肺水肿、脑水肿等。

　　水肿又可根据其原因分类，如心性水肿、肝性水肿、肾性水肿、营养不良性水肿等。

　　水肿不是一种独立性疾病，而是许多疾病时的一种重要病理过程。

　　一、水肿的原因及发生机理

　　正常人体组织间液的量和质(溶质)较为恒定，这主要依赖于血管内外液体交换的平衡和体内外液体交换的平衡。一旦这种动态平衡失调，导致组织间液的生成大于回流、和／或钠水醋留时，则可引起水肿。

　　(一)血管内外液体交换平衡失调导致组织间液增多

　　组织液是由血浆通过毛细血管壁滤出形成的液体。血管内外液体交换主要在毛细血管进行，液体自毛细血管动脉端滤出，其中大部分又不断地经毛细血管静脉端回流，小部分含较多蛋白质的液体进入淋巴管，成为淋巴液，再回流入静脉。滤出和回流由两部分力量所决定：①促使液体从毛细血管内滤出的力量为毛细血管流体静压和组织液胶体渗透压；②促使液体回流入毛细血管的力量为血浆胶体渗透压和组织液流体静压。上述毛细血管内外诸压力互相作用后所形成的有效滤过压决定组织液的流向。除此，毛细血管壁的通透性对液体交换也具有很大影响。

　　以上任何因素发生异常变化，引起组织液生成增多或回流减少，或两者兼有，均可导致水肿。血管内外液体交换失衡的因素分述如下。

　　1、毛细血管内流体静压增高当静脉回流受阻，静脉压及毛细血管内的压力增高时, 从毛细血管动脉端滤出的液体增多，而由静脉回流入血的液体减少，若组织液的增多超过了淋巴回流的代偿限度时，就会形成水肿。常见为淤血性水肿，如左心衰竭引起肺淤血水肿，右心衰竭引起下肢水肿等。

　　2、血浆胶体渗透压降低或组织液胶体渗透压升高 。

　　(1)血浆胶体渗透压降低，血浆蛋白，尤其白蛋白的浓度决定血浆胶体渗透压的大小，因白蛋白含量多、分子小，对渗透压影响大。白蛋白每克可形成0.73kPa(5.5mmHg)的胶体渗透压，而每克球蛋白仅形成0.19kPa(1.4mmHg)的胶体渗透压。正常血浆蛋白的浓度约为60～80g／L，若低于50g／L、加5g或血浆白蛋白降到25g／L加减5g时(正常为35至55g/L)，就可出现水肿。引起血浆白蛋白减少的原因主要有：(1)蛋白质摄入不足，多见于禁食、消化管疾患时的消化吸收障碍；(2)白蛋白合成障碍，见于肝细胞严重损害(如肝硬变)；③蛋白质丢失过多，肾病综合征时大量蛋白质从尿中丢失，严重烧伤、创伤血浆蛋白从创面大量漏出；④蛋白质分解代谢增强，见于慢性消耗性疾病，如晚期肺结核、恶性肿瘤等；⑤血液稀释，在明显的钠水滞留或输入大量非胶体溶液(生理盐水)时可引起血浆蛋白浓度相对降低。

　　(2)组织液胶体渗透压增高：组织间隙中蛋白质积聚时，组织液胶体渗透压升高，使组织间液增多，发生水肿。引起组织液胶体渗透压增高的因素有：

　　1)微血管壁通透性增高：正常毛细血管只容许微量血浆蛋白滤出，平均不超过5%，其它微血管(如微静脉)完全不能滤过蛋白质。当微血管壁通透性增高时，大量蛋白质到组织间隙，使组织液胶体渗透压升高，造成水肿。引起微血管壁通透性增高的因素很多，如感染、创伤、冻伤、烧伤、放射损伤、化学物质(酸、碱)、某些变态反应(荨麻疹、药物过敏)、酸中毒等，这些因素可直接损伤血管壁。炎症介质(组胺、激肽等)也可致血管壁通透性增高。

　　2)组织间液中蛋白质积聚：正常组织间液中只含少量蛋白质，平均4g／L～6g／L，这些蛋白质可通过淋巴系统运送至体静脉，故不致在组织间隙中积聚。若此运出过程受阻，蛋白质即在组织间隙中积聚，导致组织水肿。此外，如炎症时，组织崩解和代谢障碍，大分子蛋白质分解为小分子多肽，亦可造成组织液胶体渗透压升高。

　　3、淋巴回流障碍水肿一般都伴有淋巴回流障碍。淋巴回流受阻，一方面使组织液不能从淋巴管返回血液；另方面组织间隙中的蛋白质不能随淋巴液运出而导致水肿。淋巴回流障碍的原因：

　　⑴ 淋巴管阻塞或广泛破坏：如丝虫、异物、肿瘤细胞等栓子的阻塞；乳腺癌手术广泛摘除局部淋巴组织，可引起患侧上肢水肿。

　　⑵ 淋巴管痉挛或紧张度减弱：淋巴管炎症可引起淋巴管反射性痉挛，使淋巴回流障碍。肢体冻伤、肢体瘫痪时所出现的水肿与肢体不活动、淋巴管紧张度低和淋巴运行缓慢有关。

　　⑶ 淋巴液生成过多，超过淋巴的回流量：多继发于毛细血管压升高、血浆胶体渗透压下降及毛细血管壁通透性增高时。