| 肝的生物化学 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| http://www.sina.com.cn 2004/10/09 15:29 双博士丛书 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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肝的生物化学 考点： 肝脏在物质代谢中的作用：包括肝在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素代谢中的作用； 胆色素的代谢：包括胆红素的生成与转运，胆红素在肝中的转变，胆红素在肠道中的转变和胆色素的肠肝循环，血清胆红素与黄疸； 肝脏的生物转化作用，生物转化的反应类型及生理意义。 重点： 肝脏在物质代谢中的作用，胆色素的代谢，生物转化作用，黄疸。 难点： 生物转化作用、加单氧酶系、未结合胆红素、结合胆红素、胆色素、胆色素肠肝循环、胆汁酸肠肝循环、黄疸、胆素原、胆素的概念和意义。 一、肝在物质代谢中的作用 （一）肝在糖代谢中的作用 肝的糖代谢不仅为自身的生理活动提供能量，还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。肝通过糖原的合成与分解、糖的异生作用来维持血糖浓度的稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 饱食状态下，肝很少将所摄取的葡萄糖转化为二氧化碳和水，大量的葡萄糖被合成为糖原贮存起来。在空腹状态下，肝糖原分解释放出血糖，供中枢神经系统和红细胞等利用。饥饿状态下，肝糖原几乎被耗竭。糖异生便成为肝供应血糖的主要途径。一些非糖物质如甘油、乳酸、丙氨酸等在肝内经糖异生途径转化为糖。空腹24～48小时后，糖异生可达最大速度。其主要原料氨基酸来自肌肉蛋白质的分解。此时，肝还将脂肪动员所释放的脂酸氧化成酮体，供大脑利用以节省葡萄糖。 （二）肝在脂类代谢中的作用 肝在脂肪类的消化、吸收、合成、分解与运输过程中均具有重要作用。 肝内脂肪酸的代谢途径有二：内质网中的酯化作用和线粒内的氧化作用。饥饿时脂库脂肪动员，释放的脂肪酸进入肝内代谢。肝是体内产生酮体的唯一器官。肝氧化脂肪酸的能力有限，但酯化脂肪酸的能力很强。饱食后，肝合成脂肪酸，并以甘油三酯的形式贮存于脂肪库，肝合成甘油三酯、磷脂和胆固醇，并以VLDL的形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用。 肝还是降解LDL的主要器官。肝在胆固醇代谢中起重要的作用，肝是合成胆固醇最活跃的器官，肝对胆固醇转化也具有重要作用。HDL的重要作用是将肝外组织中的胆固醇携带入肝。肝是体内胆固醇的重要排泄器官，粪便中的胆固醇除来自粘膜脱落细胞外，均来自肝。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最主要的途径。肝不断将胆固醇转化为胆汁酸，以防止体内胆固醇的超负荷。 （三）肝在蛋白质代谢中的作用 1.分解代谢 肝细胞膜受体识别某些血浆蛋白而内吞，在溶酶体中降解。肝对除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）以外的所有氨基酸均有分解代谢作用，可进行转氨基、脱氨基及脱羧基等反应。芳香族氨基酸代谢产生的芳香族胺（如章胺）在肝病时不能得到清除，可模拟正常的神经递质，引起神经活动紊乱。 氨是氨基酸代谢的主要产物，肠道氨是血氨的主要来源。肝是清除血氨的主要器官，氨在肝中通过鸟氨酸循环合成尿素。其次，肝可将氨转变成谷氨酰胺。 2.合成代谢 肝除合成自身所需蛋白质以外，还合成多种分泌蛋白质，如清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原，载脂蛋白，以及部分球蛋白。血浆清蛋白是许多物质(如游离脂肪酸、胆红素等)的载体，并在维持血浆胶体渗透压方面起重要作用。 （四）肝在维生素代谢中的作用 肝脏在储存、运输、代谢及吸收维生素中起重要作用。 肝脏分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收肝脏是维生素A、K及B12的主要储存场所，还富含B1、B2、B6，遍多酸和叶酸。 肝脏可合成维生素D结合蛋白和视黄醇结合蛋白，通过血液循环转运维生素D和A。 多种维生素在肝中转变为辅酶的组成成分。如肝将尼克酰胺转变为辅酶Ⅰ(NAD+)及辅酶Ⅱ(NADP+)的组成部分，将泛酸转变为辅酶A的组成部分，将维生素B1转化为焦磷酸硫胺素，将胡萝卜素转变为维生素A，将维生素D3羟化为25羟维生素D3。维生素K参与肝中凝血酶原的合成。 （五）肝在激素代谢中的作用 多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。 二、肝的生物转化作用 (一)概述 人体内经常存在非营养物质，这些物质不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，机体在排出这些物质以前常将其进行各种代谢转变，这一过程称为生物转化。肝是机体内生物转化的主要器官。 生物转化的生理意义在于它对体内的非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或消除（灭活作用），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）。更为重要的是生物转化作用可使这些物质的溶解性增高，变为易于从胆汁或尿液中排出体外的物质。应该指出的是，有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。 （二）生物转化反应的主要类型 小结：参与肝生物转化的酶类
生物转化过程所包括的化学反应可归纳为两相。第一相反应包括，氧化、还原、水解反应，使得物质分子中某些非极性基团转变极性基团，增加了亲水性。第二相为结合反应，物质分子进一步与葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸等极性更强的物质结合，以得到更大的溶解度。 1．氧化反应 (1)微粒体依赖P450的单加氧酶系 该酶又称混合功能氧化酶，催化脂溶性物质从分子氧中接受一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物。进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。单加氧酶的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且是许多物质代谢不可缺少的步骤。有些致癌物质经氧化后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后生成有毒或致癌物质。例如，多环芳烃经加单氧酶作用生成的环氧化合物是致癌物质，需经进一步的生物转化。 （2）线粒体单胺氧化酶系 存在于线粒体内的单胺氧化酶是另一类参与生物转化的氧化酶类。它是一种黄素蛋白，可催化胺类（如组胺、酪胺、色胺、尸胺和腐胺)氧化脱氨基生成相应的酸，后者进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。 （3）醇脱氢与醛脱氢酶系 肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶(ADH)，可催化醇类(如乙醇)氧化成醛，后者再经醛脱氢酶(SALDH)作用下进一步氧化成酸。大量饮酒会经ADH和微粒体乙醇氧化系统(乙醇P450加单氧酶)将乙醇氧化为乙醛，再ALDH催化进行进一步氧化。 2．还原反应 肝细胞中的主要还原酶类是硝基还原酶类和偶氮还原酶类，分别催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。如硝基苯、偶氮苯。 3．水解反应 肝细胞的胞液与微粒体中含有多种水解酶类，可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。如乙酰水杨酸。 4．结合反应 第二相反应是结合反应。肝细胞内含有许多催化结合反应的酶类。凡含有羟基、基或氨基的药物、毒物或激素均可与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应。与葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为重要，尤以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍。 （1）葡糖醛酸结合反应 肝细胞微粒体中含有非常活跃的葡萄糖醛基转移酶。它以尿苷二磷酸α-葡糖醛酸(UDPGA)为供体，催化葡糖醛酸基转移到多种含极性基团的分子(如醇、酚、胺、羧基化合物等) （2）硫酸结合反应 3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸（PAPS）是活性硫酸供体，在肝细胞液硫酸转移酶的催化下，将硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯化合物。如雌酮。 （3）酰基化反应 肝细胞液中含有乙酰基转移酶，催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到芳香族胺化合物，形成乙酰化衍生物。例如，大部分磺胺类药物和异烟肼在肝内通过这种形式灭活。 （4）谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转移酶催化下，可与许多卤代化合物和环氧化合物结合。 (5)甘氨酸结合反应 甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的外来化合物结合。例如，胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛磺酸结合。 （6）甲基化反应 体内一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，通过甲基化灭活。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。 三、胆汁酸的代谢 （一）胆汁酸的分类 胆汁酸按其结构可分为两类：一类是游离胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和石胆酸；另一类是上述胆汁酸分别与甘氨酸和牛磺酸相结合的产物，称为结合胆酸，主要是甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。从来源进行分类，也可分为两类：由肝细胞合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物；初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸。 胆汁中的初级胆汁酸与次级胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。 （二）胆汁酸的代谢 1．初级胆汁酸的生成 在肝细胞中由胆固醇转变为初级胆汁酸，需经羟化、加氢及侧链氧化断裂等多步反应才能完成，反应酶类主要分布于微粒体和胞液。 胆固醇由7α羟化酶的催化生成7α羟胆固醇，此酶是胆汁酸生成的限速酶，糖皮质激素、生长激素和甲状腺素可上调该酶表达及活性。以后再进行3α及12α位羟化，加氢还原最后经侧链氧化断裂形成胆酰辅酶A，如只进行3α羟化则形成鹅脱氧胆酰辅酶A。再经加水，辅酶A被水解下来分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰辅酶A或鹅脱氧胆酰辅酶A与甘氨酸或牛磺酸结合则分别生成结合型初级胆汁酸。 2．次级胆汁酸的生成与肠肝循环 进入肠道的初级胆汁酸，在回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解释放出游离胆汁酸，发生7-位脱羟基，形成次级胆汁酸。即胆酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成石胆酸。排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中约95％以上被重吸收。回肠部对结合型胆汁酸主动重吸收，其余游离胆汁酸在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸再随胆汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环”。 （三）胆汁酸的功能 1．促进脂类的消化与吸收 胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有疏水性的甲基和烃核，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和巯水两个侧面，能够降低油／水两相之间的表面张力。胆汁酸的这种结构特性使其成为较强的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化细小微团，既有利于消化酶的作用，又有利于吸收。 2．抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁在胆囊中浓缩后胆固醇较易沉淀析出。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。若肝合成胆汁酸的能力下降，消化道丢失胆汁酸过多或肠肝循环中肝摄取胆汁酸过少，以及排入胆汁中的胆固醇过多，均可造成胆汁酸、卵磷脂和胆固醇的比值下降，易引起胆固醇析出沉淀，形成胆石。 四、胆色素的代谢与黄疸 胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。 （一）胆色素的生成与转运 体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中80％以上来自衰老红细胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统破坏释放出血红蛋白。单核-吞噬细胞系统细胞微粒体含有非常活跃的血红素加氧酶，在氧分子和NADPH存在下，血红素加氧酶将血红素转化为胆绿素。胆绿素在胞液胆绿素还原酶的催化下，生成胆红素。胆红素离开单核-吞噬细胞后，在血液中主要与清蛋白结合而运输。这种紧密的结合不仅增高胆红素的水溶性，有利于运输，而且还限制胆红素通过细胞膜对组织的毒性作用。 (二）胆红素在肝中的转变 胆红素在被肝细胞摄取前先与清蛋白分离。肝细胞对胆红素有极强的亲和力，当胆红素随血液运输到肝后，可迅速被肝细胞摄取。胆红素进入肝细胞后，与胞浆中两种载体蛋白——Y蛋白和Z蛋白相结合形成复合物。Y蛋白是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白。胆红素-Y蛋白复合物被转运到滑面内质网。在葡糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素接受来自UDP-葡糖醛酸的葡糖醛酸基，生成葡糖醛酸胆红素。每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸。双葡糖醛酸胆红素是主要的结合产物少量为单葡糖醛酸胆红素。与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素。结合胆红素水溶性强，随胆汁排入小肠。 （三）胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环葡萄糖酸胆红素，在肠菌的作用下脱去葡萄糖醛酸基，并被逐渐还原生成胆素原、粪胆素原和尿胆素原。统称为胆素原。在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气分别被氧化为相应的尿胆素、粪胆素和尿胆素。后三者合称胆素。胆素是黄褐色，是粪便的主要色素。胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，所以粪便呈现灰白色。 肠道中约10％～20％的胆素原可被肠粘膜细胞吸收，经门静脉入肝。再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。少量经血入肾并随尿排出，胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。 (四)血清胆红素与黄疸 正常人体中胆红素主要以两种形式存在。一为由肝细胞内质网作用所生成的葡糖醛酸胆红素，这类胆红素称为结合胆红素；二为主要来自单核-吞噬细胞系统中红细胞破坏产生的胆红素，在血浆中主要与清蛋白结合而运输，称为游离胆红素。这两种胆红素的反应性不同，游离胆红素与一种重氮试剂反应缓慢，必须在加入乙醇后才表现出明显的紫红色；结合胆红素可与重氮试剂作用迅速产生颜色反应。因此，前者又称为间接反应胆红素或间接胆红素，后者称为直接反应胆红素，或直接胆红素。 小结：游离胆红素与结合胆红素的区别
胆红素是有毒的脂溶性物质，极易通过细胞膜对细胞造成危害，尤其是神经细胞，能严重影响神经系统的功能。因此肝对胆红素的解毒作用具有十分重要的意义。肝对血浆胆红素具有强大的处理能力，这不仅表现为肝具有强大的摄取与肝细胞内转化与排泄能力，而且在于肝通过生物转化功能将胆红素与葡萄糖醛酸结合，变成水溶性的易于排泄的物质。凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素均可引起血浆胆红素浓度升高，造成高胆红素血症。胆红素为金黄色物质，大量的胆红素扩散进入组织，可造成组织黄染，这种体征称为黄疸。黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。根据血清胆红素的来源，可将黄疸分为三类： 1．溶血性黄疸 由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高。此时，血中结合胆红素浓度改变不大，重氮反应试验间接反应阳性，尿胆红素阴性。由于肝对胆红素的摄取、转化和排泄增多，从肠道吸收的胆素原增多，造成尿胆素原增多。此型黄疸见于恶性疟疾、过敏、输血不当等引起的溶血。 2．肝细胞性黄疸 由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致。肝细胞性黄疸时，不仅由于肝细胞摄取胆红素障碍会造成血游离胆红素升高，还由于肝细胞的肿胀，毛细血管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使部分结合胆红素反流到血循环，造成血清结合胆红素浓度增高。临床检验可以发现血清重氮反应试验双向阳性，尿胆红素阳性，尿胆素原增高。肝细胞性黄疸常见于肝实质性疾病，如各肝炎、肝肿瘤等。 3．阻塞性黄疸 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血，造成血清胆红素升高。实验室检查可发现血清直接胆红素浓度升高，重氮反应即刻反应阳性；血清间接胆红素无明显改变；由于直接胆红素可以从肾排出体外，所以尿胆红素检查阳性；胆管阻塞使肠道生成胆素减少，尿胆素原降低。阻塞性黄疸常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管闭锁等疾病。 小结：黄疸时血、尿、粪的改变
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