细胞信息传递_新浪教育

细胞信息传递

http://www.sina.com.cn 2004/10/09 15:29 双博士丛书

　　细胞信息传递

　　考点：

　　细胞间信息传递过程、细胞间信息物质，受体的类型及特点；

　　细胞膜受体介导的各种信息传递途径；

　　胞内受体介导的信息传递途径、信息传递途径的交互联系。

　　重点：

　　细胞膜受体介导的信息传递途径；包括cAMP-蛋白激酶途径、Ca2+-依赖性蛋白激酶途径、cGMP-蛋白激酶途径、酪氨酸蛋白激酶途径、核因子кB途径。

　　难点：

　　G蛋白的结构和功能、受体的结构及功能、Ca2+依赖性蛋白激酶途径、酪氨酸蛋白激酶途径。

　　细胞间的信号传递：

　　特定细胞释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性结合→受体对信号转换并启动靶细胞内信使系统→靶细胞产生生物学功能

　　一、信息物质

　　（一）细胞间信息物质

　　凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。

　　分为如下三大类：

　　1．局部化学介质。如生长因子、细胞生长激素、一氧化氮和前列腺素等。不进入血液循环，而是通过扩散作用到达附近的靶细胞。

　　2．激素。由特殊分化的内分泌细胞释放，如胰岛素、甲状腺素和肾上腺素等，它们通过血液循环到达靶细胞，大多数对靶细胞的作用时间较长。

　　3．神经递质。由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，其作用时间较

　　短。

　　（二）细胞内信息物质

　　在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。包括无机离子，如Ca2+；脂类衍生物，如二脂酰甘油(DAG)、N—脂酰鞘氨醇(Cer)；糖类衍生物，如三磷酸肌醇(IP3)；核苷酸，如cAMP，cGMP；信号蛋白分子，如Ras和底物酶。底物酶主要为酪氨酸或丝/苏氨酸蛋白激酶，但它们本身又是其他酶的底物，如JAK、Raf等。通常将Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。

　　二、受体

　　受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体。其中，位于细胞浆和细胞核中的受体称为胞内受体，它们全部为DNA结合蛋白。存在于细胞质膜上的受体则称为膜受体，它们绝大部分是镶嵌糖蛋白。

　　（一）受体的分类、一般结构及功能

　　1．膜受体

　　（1）环状受体：配体依赖性离子通道。它们主要受神经递质等信息物质调节。当神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。这类受体主要在神经冲动的快速传送中起作用。

　　（2）七个跨膜α螺旋受体：一条肽链的糖蛋白，其N端在细胞外侧，C端在细胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构和三个细胞外环与三个细胞内环。这类受体的特点是其胞浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白G蛋白相偶联，从而影响腺苷酸环化酶或磷脂酶C活性，使细胞内产生第二信使。其信息传递可以归纳为：激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学功能。此类受体主要参与细胞物质代谢调节和基因转录调控。

　　G蛋白是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，G蛋白有两种构象，一种以αβγ三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是α亚基与GTP结合并导致βγ二聚体的脱落，此型为活化G蛋白，G蛋白有许多种。常见的有激动型G蛋白（Gs），抑制型G蛋白（Gi）和磷脂酶C型G蛋白（Gp）。不同的G蛋白能特异地将受体和与之相适应的效应酶偶联起来。

　　（3）单个跨膜α螺旋受体分为有酪氨酸蛋白激酶受体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型。前者为催化型受体，它们与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基酸化；后者（如生长激素受体、干扰素受体）与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性。此类受体全为糖蛋白，且只有一个跨膜螺旋结构。

　　2胞内受体

　　胞内受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，又与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。胞内受体通常为单体蛋白质，包括四个区域。

　　(1)高度可变区位于N末端，具转录激活作用。

　　（2）DNA结合区富含半胱氨酸并有锌指结构，它能顺DNA螺旋转并与之结合。

　　（3）激素结合区位于C末端，其作用包括①与配体结合；②与热休克蛋白结合；③使受体二聚化；④激活转录。

　　（二）受体作用的特点

　　受体与配体的结合有以下特点：

　　(1)高度专一性。

　　（2）高度亲和力。

　　（3）可饱和性。

　　(4)可逆性。

　　（5）特定的作用模式受体在细胞内的分布，从数量到种类，均有组织特异性，并出现特定的作用模式，提示某种受体与配体结合后能引起某种特定的生理效应。

　　（三）受体的调节

　　若受体的数目减少和（或）对配体的结合力降低与失效，称之为受体下调，反之则称为受体上调。常见机制有：

　　(1)磷酸化和脱磷酸化的作用，例如胰岛素和表皮生长因子的受体酪氨酸磷酸化后才能与配体结合。

　　（2）膜磷脂代谢的影响。

　　（3）酶促水解作用。—有些膜受体可通过内化方式被溶酶体降解。

　　（4）G蛋白的调节。G蛋白可在多种活化受体与腺苷酸之间起偶联作用，当一个受体系统被激活而使cAMP水平升高时，就会降低同一细胞受体对配体的亲和力。

　　三、信息的传递途径

　　（一）膜受体介导的信息传递

　　膜受体介导的信息传递至少存在五条途径，这五条途径之间相互独立又存在一定联系。

　　1cAMP—蛋白激酶途径

　　该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(PKA)为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。

　　（1）cAMP的合成与分解胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素与受体结合，形成激素—受体复合物而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换。导致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs－GTP。αs－GTP能激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP浓度增高。

　　少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素Ⅱ等，它们受体活化后催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。

　　cAMP在细胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与降解cAMP的磷酸二酯酶活性有关。一些激素，如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解。

　　(2)cAMP的作用机制 cAMP对细胞的调节作用是通过激活蛋白激酶A(PKA)系统来实现的。PKA是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节亚基上有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。

　　（3）PKA的作用 PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达。

　　1）对代谢的调节作用：以肾上腺素的作用机制为例，肾上腺素与质膜上的受体结合后，通过激动型G蛋白使AC激活。AC催化ATP生成cAMP，后者能进一步激活PKA。PKA一方面使无活性的磷酸化酶激酶b磷酸化而转变成有活性的磷酸化酶激酶a。同时，PKA也可使有活性的糖原合成酶的特定丝／苏氨酸磷酸化而失去活性，从而调控糖原代谢。

　　2）对基因表达的调节作用：在基因的转录调控区中有一类cAMP应答元件(CRE)，它可与cAMP应答元件结合蛋白（CREB）相互作用而调节此基因的转录。当PKA的催化亚基进入细胞核后，可催化CREB中特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。

　　PKA还可使核内组蛋白、酸性蛋白以及胞浆内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化，从而影响这些蛋白的功能。

　　2．Ca2+依赖性蛋白激酶途径

　　当细胞外液的 Ca2+通过钙通道进入细胞，或者亚细胞器内储存的 Ca2+释放到胞浆时，都会使胞浆内Ca2+水平急剧升高，随之引起某些酶活性和蛋白功能的改变，从而调节各种生命活动。

　　(1)Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径

　　1）三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)的生物合成和功能：促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体后，通过特定的 G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI－PLC)，则水解膜组分——磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP２）而生成DAG和IP３。

　　DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C(PKC)。

　　IP３生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，促进钙储库内的 Ca2+释放，使胞浆内的 Ca2+浓度升高。 Ca2+能与胞浆内的 PKC结合共聚集至质膜，在DAG和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。

　　2）PKC的生理功能：

　　①对代谢的调节作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC能催化质膜的 Ca2+通道磷酸化，促进 Ca2+流入胞内，提高胞浆Ca2+浓度；PKC也能催化肌浆网的Ca2+—ATP酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的Ca2+浓度。由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。

　　②对基因表达的调节作用：PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因（如 c—fos、AP1/jun），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。

　　（2）Ca2+，钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径（Ca2+ CaM激酶途径）

　　钙调蛋白（CaM）为一条肽链的单体蛋白，有4个Ca2+结合位点，当Ca2+浓度达到一定高度时，CaM与Ca2+结合导致构象改变，激活Ca2+—CaM激酶。 Ca2+－CaM激酶的底物非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和（或）苏氨酸残基，使之激活或失活。例如Ca2+—CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解，使信息迅速传至细胞内，又迅速消失。从而能够调节PKC的激活和抑制。

　　3．cGMP—蛋白激酶途径

　　cGMP由GTP在鸟苷酸环化酶（GC）的催化下经环化而生成，经磷酸二酯酶催化而降解。 GC的激活间接地依赖 Ca2+。 Ca2+通过激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸经氧化生成前列腺素而激活GC。

　　激素（如心房分泌的心钠素等）与靶细胞膜上的受体结合后，即能激活鸟苷酸环化酶，后者再催化GTP转变成cGMP。cGMP能激活cGMP依赖性蛋白激酶（蛋白激酶G），从而催化有关蛋白或有关酶类的丝／苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。例如一氧化氮（NO）在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。

　　4．酪氨酸蛋白激酶途径细胞中的酪氨酸蛋白激酶(TPK)

　　包括两大类，第一类，位于细胞质膜上称为受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因（erb—B、kit、fmS等）编码的受体，它们均属于催化型受体第二类位于胞浆中，称为非受体型TPK，如底物酶JAK和某些原癌基因（src、yes、ber—abl等）编码的TPK，但它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。

　　当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的TPK被激活，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化；而非催化型受体的某些酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化。

　　细胞内存在一些连接物蛋白I它们具有SH2结构域，SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大。

　　受体型TPK和非受体型TPK虽都能使底物酪氨酸残基磷酸化，但的信息传递途径有所不同：

　　（1）受体型TPK—Ras—MAPK途径催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白。由于Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。

　　Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。它的性质类似于G蛋白中的Ga亚基，它的活性与其结合GTP或GDP直接有关，Ras与GDP结合时无活性，但磷酸化的SOS可促进GDP由Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活化。活化Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）系统。MAPK系统包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶（MAPKKK）。它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中，MAPK催化细胞核内许多反式作用因子（如转录因子）的Ser／Thr残基磷酸化，导致基因转录或关闭。受体型TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如PI－PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等发挥调控基因表达的作用。

　　（2）JAKs－STAT途径一部分生长因子、大部分细胞因子和激素，生长激素、干扰素、红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但它们能借助细胞内的一类具有激酶结构的连接蛋白JAKs完成信息转导。JAKs家族成员包括JAK1、JAK2、JYK2和JYK3，分子内均有SH2结构域。配体与非催化型受体结合后，能活化各自的JAKs。JAKs再通过激活STAT而最终影响到基因的转录调节。故将此途径又称为JAK-STAT信号转导通路。

　　由于在FAK-STAT通路中,激活后的受体可与不同的JAKs和不同的STAT相结合，因此该途径传导信号更具多样性和灵活性。

　　5．核因子kB途径

　　核因子kB(NF—kB)体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。

　　在多数细胞类型，NF－kB在胞浆与抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物。当肿瘤坏死因子等作用于相应受体后，可通过第二信使Cer等激活此系统，而病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA以及前述信息传递途径中活化的RKC、PkA等则可直接激活NF－kB。激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NF－kB脱落，使得NF－kB得以活化。活化的NF－kB进入细胞核，与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录。

　　（二）胞内受体介导的信息传递

　　通过经胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。细胞内受体可分为核内受体和胞浆内受体，如雄激素、孕激素、雌激素和甲状腺素受体位于细胞核内，而糖皮质激素的受体位于胞浆中。

　　类固醇激素与核内受体结合后，受体的构象改变，暴露出DNA结合区。在胞浆中形成的类固醇激素—受体复合物以二聚体形式进入核内。在核内，激素—受体复合物作为转录因子与特异基因的激素反应元件结合，从而使特异基因易于（或难于）转录。

　　四、信息传递途径的交互联系

　　细胞内众多的信息传递途径并非毫无联系，而是交联对话，形成错综复杂的网络，共同协调机体的生命活动。信息传递途径的交联对话表现为：

　　（1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA。

　　（2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其α，β亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，σ亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子cREB的Ser133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达。

　　(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，PLC产生IP3和PAG，激活PKC；另外也可激活Ras途径。

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